Clifford Lee Burton nasceu em 10 de fevereiro de 1962 na cidade de Castro Valley, Califórnia, filho de Jan e Ray Burton. Ele teve dois irmãos mais velhos, Scott e Connie, e eles cresceram na região da Baía de São Francisco. Seu interesse por música teve início quando seu pai lhe mostrou música clássica, e ele começou a ter aulas de piano.
Na adolescência, o interesse de Cliff pela música clássica foi direcionado para o jazz, seguindo depois para o heavy metal. Ele começou a tocar baixo aos 13 anos, após a morte de seu irmão Scott. Cliff teve aulas com Steve Doherty, do ABC Music Studio. Segundo seus pais, Cliff disse que "seria o melhor baixista por seu irmão. Ele praticava cerca de seis horas por dia. Suas influências eram múltiplas: rock, blues, country, jazz e música clássica.
Após terminar o ensino médio na escola de Castro Valley em 1980, Cliff estudou música no Chabot Junior College, no noroeste da Califórnia. Um de seus colegas foi Jim Martin, ex-guitarrista do Faith No More, com quem Cliff tocou em uma de suas bandas, Agents of Misfortune. Esta banda entrou no concurso "Batalha das Bandas" e uma apresentação foi gravada, mostrando o estilo de Cliff na época. Também é possível ver nesse vídeo partes do que seriam duas músicas do Metallica: "(Anesthesia) Pulling Teeth" e a introdução de "For Whom the Bell Tolls". Cliff juntou-se à sua primeira grande banda, Trauma, em 1982.
